È con S. Pietro, S. Paolo fuori le Mura e S. Giovani in Laterano una delle quattro basiliche patriarcali di Roma e l'unica che conservi l'antica struttura paleocristiana. Eretta per volere di Sisto III nel 431, all'indomani del Concilio di Efeso, ha subito il rifacimento dell'abside nel 1200 e delle due facciate posteriore e principale rispettivamente nel 1600 e nel 1700. Il campanile risale invece al 1300. Alcuni scavi, effettuati dal 1966 al 1971, hanno fatto emergere la presenza di resti di età augustea, adrianea e costantiniana.
L'interno presenta, sopra i colonnati e sull'arco trionfale importanti decorazioni in mosaico del V secolo. Il pavimento è in parte cosmatesco, ovvero realizzato dalla famiglia dei Cosmati, particolarmente attiva a Roma nel XII secolo.
Scendendo una scaletta si raggiunge il pregevole oratorio del Presepio con statue di Arnolfo di Cambio. Nel pavimento antistante alla cappella è situata la pietra sepolcrale della famiglia Bernini, dove è sepolto anche Gian Lorenzo. La cappella Paolina conserva poi una Madonna di impronta bizantina del XIII secolo e la Sala del Capitolo presenta due rarità di pittura senese a Roma: Madonna col Bambino di Domenico Beccafumi, e Andata al Calvario del Sodoma.

Orario: dalle 7 alle 20
Come arrivarci: da Stazionei Termini si percorre Via Cavour per duecento metri fino a Largo Esquilino. La basilica è sulla sinistra, l'entrata sul lato opposto.